Improved dissolution and micromeritic properties of naproxen from spherical agglomerates: preparation, in vitro and in vivo characterization

Naproxen, an anti-inflammatory drug, exhibits poor aqueous solubility, which limits the pharmacological effects. The present work was carried out to study the effect of agglomeration on micromeritic properties and dissolution. Naproxen agglomerates were prepared by using a three solvents system composed of acetone (good solvent), water (non-solvent) and dichloromethane (bridging liquid). Differential Scanning Calorimetry (DSC) results showed no change in the drug after crystallization process. X-Ray Powder Diffraction (XRPD) studies showed the sharp peaks are present in the diffractograms of spherical agglomerates with minor reduction in height of the peaks. The residual solvents are largely below the tolerated limits in the agglomerates. Scanning Electronic Microscopy (SEM) studies showed that agglomerates were spherical in structure and formed by cluster of small crystals. The agglomerates exhibited improved solubility, dissolution rate and micromeritic properties compared to pure drug. Anti-inflammatory studies were conducted in Wistar strain male albino rats and naproxen agglomerates showed more significant activity than the pure drug.

Naproxeno, fármaco anti-inflamatório, apresenta baixa solubilidade em água, o que limita os efeitos farmacológicos. O presente trabalho foi realizado para estudar o efeito da aglomeração nas propriedades micromeríticas e na dissolução. Aglomerados de naproxeno foram preparados por meio da utilização de sistema de três solventes composto de acetona (bom solvente), água (não-solvente) e diclorometano (líquido de ligação). A DSC não resulta mostrou nenhuma mudança na droga depois de processo de cristalização. Estudos de difração de Raios X do Pó (XRPD) mostraram picos agudos nos difratogramas de aglomerados esféricos, com redução mínima dea altura dos picos. Os solventes residuais estão amplamente abaixo dos limites tolerados nos aglomerados. Os estudos de Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) mostraram que esses aglomerados eram de estrutura esférica e formados por grupos de pequenos cristais. Os aglomerados apresentaram solubilidade, taxa de dissolução e propriedades micromeríticas aprimoradas em comparação com o fármaco puro. Estudos anti-inflamatórios foram conduzidos em ratos Wistar albinos masculinos e os aglomerados de naproxeno mostraram atividade mais significativa do que o fármaco puro.

Desarrollo y validación de un método por cromatografía en capa delgada para los estudios de estabilidad del naproxeno / Development and validation of a thin-layer chromatography method for stability studies of naproxen

Se realizó la validación de un método analítico con vistas a su aplicación en los estudios de estabilidad de las futuras formulaciones de supositorios de naproxeno para uso infantil y adulto. Se determinaron los factores que más influyeron en la estabilidad del naproxeno; la mayor degradación ocurrió en el medio ácido, oxidante y por acción de la luz. Se determinó la posibilidad de formación de ésteres entre el grupo carboxilo libre presente en el naproxeno y el monoestearato de glicerilo presente en la base como una de las vías de degradación en la nueva formulación; se obuvieron resultados satisfactorios. Se desarrolló un método por cromatografía en capa delgada y se seleccionaron las mejores condiciones cromatográficas. Se emplearon placas de sílica gel GF254 y revelador ultravioleta a 254 nm. Se evaluaron 3 sistemas de disolventes entre los cuales el A, compuesto por: acético glacial:tetrahidrofurano:tolueno (3:9:90 v/v/v), permitió una adecuada resolución entre el analito y los posibles productos de degradación, con un límite de detección de 1 µg. La aplicación del método propuesto se limitó a la identificación de los posibles productos de degradación solo con fines cualitativos y no como prueba límite. El método fue suficientemente sensible y selectivo para aplicarlo con el objetivo para el cual fue diseñado, según los resultados obtenidos en la validación

The validation of an analytical method was carried out to be applied to the stability studies of the future formulations of naproxen suppositories for infant and adult use. The factors which mostly influenced in the naproxen stability were determined, the major degradation occurred in oxidizing acid medium and by action of light. The possible formation of esters between the free carboxyl group present in naproxen and the glyceryl monoestereate present in the base was identified as one of the degradation paths in the new formulation. The results were satisfactory. A thin-layer chromatography-based method was developed as well as the best chromatographic conditions were selected. GF254 silica gel plates and ultraviolet developer at 254 nm were employed. Three solvent systems were evaluated of which A made up of glacial acetic: tetrahydrofurane:toluene (3:9:90 v/v/v)allowed adequate resolution between the analyte and the possible degradation products, with detection limit of 1 µg. The use of the suggested method was restricted to the identification of possible degradation products just for qualitative purposes and not as final test. The method proved to be sensitive and selective enough to be applied for the stated objective, according to the validation results

Validación de métodos analíticos para los estudios de estabilidad del naproxeno en supositorios para uso infantil y adulto / Validation of analytical methods for the stability studies of naproxen suppositories for infant and adult use

En el presente trabajo se realizaron los estudios analíticos y de validación para su aplicación en los estudios de estabilidad de las futuras formulaciones de supositorios de naproxeno para uso infantil y adulto. Se determinaron los factores que más influyeron en la estabilidad del naproxeno; la mayor degradación ocurrió en el medio ácido, oxidante y por acción de la luz. Se evaluó un método por cromatografía líquida de alta resolución, el cual mostró adecuado desempeño para cuantificar naproxeno en supositorios y fue selectivo frente a los productos de degradación. Se obtuvo un límite de cuantificación de 3,480 µg, por lo que fue válido para la realización de dichos estudios. Adicionalmente, se evaluaron los parámetros especificidad para estabilidad, límites de detección y de cuantificación para el método por volumetría ácido-base semiacuosa directa validado anteriormente para control de calidad, lo cual mostró resultados satisfactorios. No obstante, los métodos volumétricos no se consideran indicadores de estabilidad, por lo que este método será utilizado conjuntamente con los métodos cromatográficos de elección para determinar productos de degradación: cromatografía de capa delgada y cromatografía líquida de alta resolución

Analytical and validating studies were performed in this paper, with a view to using them in the stability studies of the future formulations of naproxen suppositories for children and adults. The most influential factors in the naproxen stability were determined, that is, the major degradation occurred in acid medium, oxidative medium and by light action. One high-performance liquid chromatography-based method was evaluated, which proved to be adequate to quantify naproxen in suppositories and was selective against degradation products. The quantification limit was 3,480 µg, so it was valid for these studies. Additionally, the parameters specificity for stability, detection and quantification limits were evaluated for the direct semi-aqueous acid-base method, which was formerly validated for the quality control and showed satisfactory results. Nevertheless, the volumetric methods were not regarded as stability indicators; therefore, this method will be used along with the chromatographic methods of choice, that is, thin-layer chromatography and high-performance liquid chromatography, to determine the degradation products

Simultaneous determination of the two non-steroidal anti-inflammatory drugs; Diflunisal and Naproxen in their tablets by chemometric spectrophotometry and HPLC

Chemometric spectrophotometry and HPLC were applied to the simultaneous determination of the two non-steroidal anti-inflammatory drugs; diflunisal [I] and naproxen [II]. The applied chemometric techniques are multivariate methods including classical least squares [CLS], principal component regression [PCR] and partial least squares [PLS]; and the second derivative of the ratio spectra [2Dr] method. To develop the multivariate methods, the UV absorption spectra of the standard solutions of the training and validation sets in methanol were recorded in the range of 242-274 nm at 2 nm intervals. The specificity of the studied multivariate methods has been tested. In the 2Dr method, analytical signals at 235 and 259 nm were selected for the determination of [I] and [II], respectively. The HPLC method depends on reversed-phase separation using C18 column. The mobile phase consists of a mixture of acetonitrile - acetate buffer [pH 4.2; 50 mM] [60:40, v/v]. The UV detector was set at 255 nm. The developed methods were validated and successfully applied to the simultaneous determination of [I] and [II] in their tablets. The assay results obtained using the chemometric methods were statistically compared to those of the HPLC method and good agreement was observed

Avaliaçäo das atividades antiexsudativa e antiproliferativa dos antiinflamatórios näo esteróides Naproxen, Ibuprofen, Sulindac e Glucametacina em modelos inflamatórios produzidos pela inoculaçäo subcutânea de fragmentos de parede celular de microorganismos da placa dental / Evaluation of antiexsudative and antiproliferative activities of non-steroidal antiinflammatory Naproxen, Ibuprofen, Sulindac and Glucamethacin in inflammatory models produced by subcutaneous inoculation of cell wall fragments of dental plaque microo

A inflamaçäo aguda constitui-se em uma resposta tecidual inicial a todas as formas de agressäo, qualquer que seja o agente etiológico, sendo as suas principais características a exsudaçäo de líquidos e de proteínas plasmáticas do sangue para o interstício e a transmigraçäo de células, principalmente de leucócitos polimorfonucleares neutrófilos. A cura do processo inflamatório ocorre após a eliminaçäo do agente etiológico através do processo de reparo. Entretanto, quando certos agentes nocivos näo podem ser destruídos ou eliminados, a inflamaçäo persiste e tenta isolá-los do organismo formando o granuloma. Existem muitas condiçöes inflamatórias de origem ainda desconhecida, como a artrite reumatóide, onde se manifestam tanto os fenômenos exsudativos como os proliferativos da inflamaçäo, que determinam alteraçöes funcionais e deformidades articulares irreversíveis, em geral acompanhadas de notáveis manifestaçöes sistêmicas. Embora as drogas antiinflamatórias sejam utilizadas para modificar a resposta inflamatória nas doenças de etiologia desconhecida, a terapêutica näo é curativa, pois muitas vezes estäo envolvidos mecanismos etiopatogenéticos complexos e ainda obscuros da doença, o que torna a droga inespecífica. O seu efeito acha-se fundamentalmente dirigido ao tratamento sintomático da inflamaçäo, ou seja, diminuindo ou bloqueando os sinais e sintomas locais e sistêmicos dessa inflamaçäo. Os antiinflamatórios näo esteróides säo também analgésicos e antipiréticos e, recentemente, tem-se observado também atividade antimitótica. Entretanto, como a sua atividade antimitótica näo tem sido estudada de modo sistêmico, propusemo-nos a determinar in vivo, além da atividade antiinflamatória, também a sua atividade antimitótica em quatro drogas antiinflamatórias näo esteróides, bem como estabelecer a correlaçäo existente entre os dois efeitos (antiinflamatório e antimitótico). As drogas testadas foram: naproxen, ibuprofen, sulindac e glucametacina. Neste estudo foram utilizados 321 ratos adultos, da linhagem Wistar (Rattus novergicus, var. albino), com peso médio de 250 gramas, cujos animais experimentais foram medicados com doses diárias de 33,34mg/kg de naproxen, 80mg/kg de ibuprofen, 13,34mg/kg de sulindac e 14mg de glucametacina. Os animais controles receberam apenas água destilada em substituiçäo às drogas. A administraçäo das drogas ou da água destilada foi feita por intubaçäo gástrica...